镇痛药(7年制)

时间:2020-07-30 11:30来源:未知作者:admin点击:

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  镇痛药(7年制)_医学_高等教育_教育专区。第十五章 镇痛药(Analgesics) 镇痛药(Analgesics) 药学院药理教研室 刘颖菊 一、定义:指作用于中枢神经系统特定部位,在 定义:指作用于中枢神经系统特定部位, 不影响患

  第十五章 镇痛药(Analgesics) 镇痛药(Analgesics) 药学院药理教研室 刘颖菊 一、定义:指作用于中枢神经系统特定部位,在 定义:指作用于中枢神经系统特定部位, 不影响患者意识状态下选择性地解除或减轻疼痛, 不影响患者意识状态下选择性地解除或减轻疼痛, 并同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。 并同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。 二、疼痛类型 按部位:躯体痛、内脏痛、 按部位:躯体痛、内脏痛、神经性痛 按时间:急性疼痛(锐痛)、慢性疼痛(钝痛) )、慢性疼痛 按时间:急性疼痛(锐痛)、慢性疼痛(钝痛) 疼痛的传导:痛觉传入神经末稍通过释放谷氨酸 谷氨酸、 疼痛的传导:痛觉传入神经末稍通过释放谷氨酸、 神经肽(SP物质 等递质而将痛觉冲动传向中枢。 物质) 神经肽(SP物质)等递质而将痛觉冲动传向中枢。 三、阿片肽及受体 内源性抗痛系统 阿片类镇痛药( analgesics) 阿片类镇痛药(opioid analgesics) 第一节 阿片生物碱类镇痛药 来源历史】opium,来源于罂粟, 【来源历史】opium,来源于罂粟,‘天赐良 菲类和异喹啉类生物碱,1806年 药’,菲类和异喹啉类生物碱,1806年 Sertüner Gr) ner( Sert ner(Gr)Morphus→Morphine 吗啡(morphine) 吗啡(morphine) F为25%± 【药动学特点】po F为25%±,分布广但脑内浓 药动学特点】 度低,肝脏代谢,半衰期3h 3h± 度低,肝脏代谢,半衰期3h±。可通过胎盘屏 经乳汁分泌。 障、经乳汁分泌。 【镇痛作用原理】。 镇痛作用原理】 阿片受体分类: 蛋白偶联受体) 阿片受体分类: ?、κ和δ(G-蛋白偶联受体) 阿片受体分布:丘脑内侧、 阿片受体分布:丘脑内侧、脑室及导水管周围 灰质、脊髓、边缘系统、兰斑等(中枢)、 )、外 灰质、脊髓、边缘系统、兰斑等(中枢)、外 周组织(平滑肌、心肌等) 周组织(平滑肌、心肌等) 内阿片肽: 内阿片肽:脑啡肽 内啡肽 强啡肽 内阿片肽-阿片受体: 内阿片肽-阿片受体:共同构成机体抗痛系统 内阿片肽兴奋感觉神经末梢突触前后膜上阿 内阿片肽兴奋感觉神经末梢突触前后膜上阿 片受体( 抑制前膜释放SP物质和Glu SP物质和 片受体(?、κ和δ)→抑制前膜释放SP物质和Glu 关闭突触前膜电压敏感钙离子通道), ),并使 (关闭突触前膜电压敏感钙离子通道),并使 后膜超极化(开放突触后膜钾离子通道) 后膜超极化(开放突触后膜钾离子通道)→ 减 镇痛( 16弱或阻滞痛觉信号的传递 → 镇痛(图16-1)。 吗啡:1)模拟内阿片肽作用,主要作用于 ?受体→ 镇痛 2)激动与情绪相关脑区?受体,改善 对疼痛的反应。 药理作用】 【药理作用】 镇痛(减轻疼痛) 特点:强大; 1)镇痛(减轻疼痛) 特点:强大;选择 性高;对慢性持续性疼痛作用急性间断 性高;对慢性持续性疼痛作用 性锐痛; 性锐痛; 2)镇静和致欣快(euphoria) )镇静和致欣快( 特点:治疗剂量即有, 3)呼吸抑制 特点:治疗剂量即有,明显量 效关系,是中毒死亡主要原因。 效关系,是中毒死亡主要原因。 呼吸中枢对CO2的敏感性, CO2的敏感性 (-)呼吸中枢对CO2的敏感性,也(-)呼吸调 整中枢 作用强大,直接( 4)镇咳 作用强大,直接(-)咳嗽中枢 : 成瘾者标志。( 。(+ CTZ; 5):缩瞳 成瘾者标志。(+)CTZ; 增强肌张力。 增强肌张力。 2.外周作用 2.外周作用 扩张A 原因: 1)心血管 扩张A和V 原因:促组织胺释放和 抑制血管运动中枢;结果:体位性低血压; 抑制血管运动中枢;结果:体位性低血压;颅 内压↑ CO2蓄积 蓄积)。 内压↑(CO2蓄积)。 兴奋,张力↑→ ↑→胃排空 2)胃肠道 ●平滑肌 兴奋,张力↑→胃排空 和肠推进性蠕动↓ 括约肌张力↑ 和肠推进性蠕动↓ ● 括约肌张力↑ 消化腺分泌↓ CNS抑制 便意迟钝→便秘。 抑制→ ●消化腺分泌↓ ● CNS抑制→便意迟钝→便秘。 Oddi括约肌兴奋 括约肌兴奋, 3)其他内脏平滑肌 ●Oddi括约肌兴奋,胆道和 胆囊内压↑ ●输尿管和膀胱括约肌张力↑ ,排 胆囊内压↑ 输尿管和膀胱括约肌张力↑ 尿困难和尿潴留。 兴奋支气管平滑肌, 尿困难和尿潴留。 ●兴奋支气管平滑肌,诱发哮 对抗催产素对子宫的兴奋作用, 喘 ● 对抗催产素对子宫的兴奋作用,延长产程 有关, 4)免疫系统 抑制作用 与(+)?有关, 戒 断症状期明显低下。 断症状期明显低下。 3.神经内分泌 (-)促性腺释放激素和促肾上腺 3.神经内分泌 皮质释放激素释放;抗利尿激素、催乳素、 皮质释放激素释放;抗利尿激素、催乳素、促生 长素分泌增加 4.部分激动剂的作用特点 4.部分激动剂的作用特点 【临床应用】 临床应用】 1.各种原因的严重疼痛 1.各种原因的严重疼痛 严重创伤、烧伤、手术、心肌梗塞、 严重创伤、烧伤、手术、心肌梗塞、晚期癌 肿;内脏绞痛 (+阿托品)。 阿托品)。 2.心源性哮喘辅助治疗 2.心源性哮喘辅助治疗 药理依据:镇静、扩张血管和呼吸抑制的结果。 药理依据:镇静、扩张血管和呼吸抑制的结果。 3.止咳 干咳无痰者, 3.止咳 干咳无痰者,可待因替代 4.止泻 阿片酊等。 4.止泻 单纯腹泻 阿片酊等。 【不良反应】 不良反应】 1.一般不良反应 一般不良反应: 呼吸抑制、恶心呕吐、 1.一般不良反应: 呼吸抑制、恶心呕吐、便 尿潴留、胆道压力增高、体位性低血压、 秘、尿潴留、胆道压力增高、体位性低血压、 镇静和眩晕等。 镇静和眩晕等。 2.耐受性 2.耐受性 高度:镇痛、欣快、焦虑、镇静、 1)高度:镇痛、欣快、焦虑、镇静、呼吸抑 抗利尿、恶心和呕吐、镇咳。 制、抗利尿、恶心和呕吐、镇咳。 2)轻度或无:缩瞳、便秘、惊厥、对拮抗剂 轻度或无:缩瞳、便秘、惊厥、 作用。 作用。 与P糖蛋白表达增加及孤啡肽生成增加有关 3.药物依赖性 药物依赖性( 3.药物依赖性(成瘾性 ): 精神依赖性 → 身体依赖性 长期用药产生;突然停药出现戒断症状。 长期用药产生;突然停药出现戒断症状。 原因? 受体直接相关 停药→ 直接相关, 原因?与?受体直接相关,停药→兰斑核系统 的抑制解除→自主NS功能紊乱。 NS功能紊乱 的抑制解除→自主NS功能紊乱。 治疗(可乐宁,美沙酮) 治疗(可乐宁,美沙酮) 4.急性中毒 呼吸麻痹是致死的主要原因。 4.急性中毒 呼吸麻痹是致死的主要原因。 治疗:对症(人工呼吸,吸氧,维持血压稳定) 治疗:对症(人工呼吸,吸氧,维持血压稳定) 阿片受体拮抗剂:纳洛酮(iv) 阿片受体拮抗剂:纳洛酮(iv) 禁忌症】支喘、肺心病、颅脑外伤、 【禁忌症】支喘、肺心病、颅脑外伤、分娩止痛 抑制新生儿呼吸、延长产程)、哺乳妇止痛、 )、哺乳妇止痛 (抑制新生儿呼吸、延长产程)、哺乳妇止痛、 新生儿、婴儿。 新生儿、婴儿。 可待因(codeine,甲基吗啡) 可待因(codeine,甲基吗啡) 甲基吗啡 镇痛:吗啡的1/12 1/12, 镇痛:吗啡的1/12,中等程度疼痛 镇咳:吗啡的1/4 无痰性剧烈干咳, 1/4, 镇咳:吗啡的1/4,无痰性剧烈干咳,尤伴胸痛者 第二节 人工合成镇痛药 哌替啶(pethidine,度冷丁) 哌替啶(pethidine,度冷丁) F为52%、肝代谢, [体内过程] po F为52%、肝代谢,产物去甲哌 体内过程] 替啶有中枢兴奋作用 药理作用] [药理作用] 中枢NS NS: 1、中枢NS: 与吗啡相似 A.镇痛的效价强度为吗啡1/7-1/10,持续时间 镇痛的效价强度为吗啡1/7 A.镇痛的效价强度为吗啡1/7-1/10,持续时间 B.镇静 欣快、呼吸抑制、 镇静、 吗啡 ;B.镇静、欣快、呼吸抑制、扩张血管与 吗啡相当;恶心、呕吐和免疫抑制;C.无明显止 吗啡相当;恶心、呕吐和免疫抑制;C.无明显止 咳、止泻或便秘作用;不延缓产程。 止泻或便秘作用;不延缓产程。 D.耐受性和成瘾性较慢、 D.耐受性和成瘾性较慢、戒断症状持续时间较短 耐受性和成瘾性较慢 E.过量有明显阿托品样表现 过量有明显阿托品样表现。 E.过量有明显阿托品样表现。 应用] [应用] 镇痛:几乎已取代吗啡,胆绞痛+阿托品等, (1)镇痛:几乎已取代吗啡,胆绞痛+阿托品等, 不宜用于分娩止痛 前给药、 (2)前给药、人工冬眠 (3)心源性哮喘辅助治疗 不良反应] 与吗啡相似 [不良反应] 偶致惊厥 禁忌症同吗啡 美沙酮(Methadone) 美沙酮(Methadone) 作用性质与吗啡相似,镇痛强度与吗啡相当、 作用性质与吗啡相似,镇痛强度与吗啡相当、持 续时间较长,镇静作用较弱,PO吸收良好 吸收良好, 续时间较长,镇静作用较弱,PO吸收良好,欣快 耐受性和成瘾性发生较慢、 差,耐受性和成瘾性发生较慢、戒断症状易于治 疗。 用于镇痛和吗啡、 用于镇痛和吗啡、海洛因脱瘾治疗或替代治疗 芬太尼(Fentanyl) 芬太尼(Fentanyl) 镇痛效力吗啡80 100倍 作用时间短。 80镇痛效力吗啡80-100倍,作用时间短。用于镇 痛或与药合用,减少麻药用量; 痛或与药合用,减少麻药用量;与氟哌利多 合用安定镇痛。 合用安定镇痛。 大剂量:肌僵直,纳洛酮对抗。 大剂量:肌僵直,纳洛酮对抗。 与吗啡相似、 禁忌症 :与吗啡相似、2岁以下小孩禁用 喷他佐辛(pentazocine,镇痛新) 喷他佐辛(pentazocine,镇痛新) 激动κ 激动κ,?部分激动剂 镇痛效力为吗啡的1/3 1/3, 1)镇痛效力为吗啡的1/3,呼吸抑制为吗啡的 1/2,对平滑肌作用较弱, 1/2,对平滑肌作用较弱,对心血管大剂量心 率↑、血压↑。 血压↑ 无欣快,几无成瘾性。 2)无欣快,几无成瘾性。 适用于各种慢性剧痛。 3)适用于各种慢性剧痛。 纳布啡、 纳布啡、丁丙诺啡 曲马朵(Tramadol) 曲马朵(Tramadol) 特点】 【特点】 镇痛与喷他佐辛相当,镇咳为可待因1/2 1/2; 1)镇痛与喷他佐辛相当,镇咳为可待因1/2;2) F高 po F高; 适用于中、重度急慢性疼痛、外科手术。 3)适用于中、重度急慢性疼痛、外科手术。 可成瘾(激动阿片受体) 4)可成瘾(激动阿片受体) 延胡索乙素及罗通定 镇痛作用较哌替啶弱,较解热镇痛药强, 镇痛作用较哌替啶弱,较解热镇痛药强,无明显 成瘾性,具有镇静安定等作用, 成瘾性,具有镇静安定等作用,对慢性持续性钝 痛效果较好。 痛效果较好。用于胃肠及肝胆系统疾病引起的钝 头痛、痛经及分娩止痛。 痛,头痛、痛经及分娩止痛。 第三节 阿片受体拮抗剂 纳洛酮(Naloxone) 纳曲酮(Naltrexone) 纳洛酮(Naloxone) 纳曲酮(Naltrexone) 共同点】 三受体拮抗剂。 【共同点】?、δ、κ三受体拮抗剂。 对吗啡中毒者可迅速翻转其作用, 对吗啡中毒者可迅速翻转其作用,解除呼吸抑 对成瘾者迅速诱发戒断症状。 制;对成瘾者迅速诱发戒断症状。 适用于:吗啡类镇痛药急性中毒、抗休克、 适用于:吗啡类镇痛药急性中毒、抗休克、醒 酒等。 酒等。 癌症的镇痛治疗(止痛阶梯治疗): 癌症的镇痛治疗(止痛阶梯治疗): 解热镇痛抗炎药→弱阿片类药→强阿片类药 解热镇痛抗炎药→弱阿片类药→ 本章小结 目的要求: 目的要求: 1.掌握吗啡、哌替啶的药理作用、 1.掌握吗啡、哌替啶的药理作用、作用原 掌握吗啡 临床应用、不良反应和禁忌症。 理、临床应用、不良反应和禁忌症。 2.熟悉镇痛新的作用特点。 2.熟悉镇痛新的作用特点。 熟悉镇痛新的作用特点 3.了解纳洛酮、可待因、芬太尼、美沙酮、 3.了解纳洛酮、可待因、芬太尼、美沙酮、 了解纳洛酮 曲马朵的作用特点。 曲马朵的作用特点。 罂粟 阿片( 阿片(opium) ) 俗称鸦片 二乙酰吗啡 (heroin) ) 吗啡 (morphine) ) 鸦片由阿拉伯流传到东方和中国。十八世纪后 鸦片由阿拉伯流传到东方和中国。 半叶由殖义者葡萄牙人及英国人向中国输 入了大量鸦片用来毒害中国人民, 入了大量鸦片用来毒害中国人民,在1840年引 年引 起了鸦片战争。 起了鸦片战争。 战 争 鸦 片 反复用易成瘾! 反复用易成瘾! HO 4 3 2 1 A 12 5 15 8 O B 14 10 9 16 C HO 6 D N C H3 17 7 Drugs 3 morphine Codein Heroin Naloxone Nalorphine) -OH -OCH3 Chemical radicals and position 6 -OH -OH 17 -CH3 -CH3 -CH3 CH2CH=CH2 -CH2CH-CH2 14 -OH 7 and 8 = = = = – Properties Agonist Agonist Agonist Antagonist Antagonist OCOCH3 -OH -OH OCOCH3 =O -OH - 表1.阿片受体激动与效应关系 1.阿片受体激动与效应关系 效应 镇痛 脊上镇痛 脊镇痛 呼吸抑制 缩瞳 止咳 戒断症状 镇静 欣快 抑制胃肠推进性蠕动 免疫抑制 + + + + + + + + + + + + _ _ _ _ _ _ _ _ + + _ + _ ± + 焦虑 ± _ ? δ κ 表2.阿片类药物的受体作用特点比较 2.阿片类药物的受体作用特点比较 ? 吗啡 可待因 哌替啶 美沙酮 埃托菲 芬太尼 曲马朵 喷他左辛 纳洛酮 纳曲酮 +++ ++ ++ +++ +++ +++ + P _ _ _ _ _ _ δ + + + ? +++ + ? + _ _ κ + + + ? +++ ? ? ++ _ _ 脑啡肽 阿片受体 接受神经元 感觉神经元 SP 谷氨酸 内源性脑啡肽作用于突触前、后膜阿片受体,使突触前膜 内源性脑啡肽作用于突触前、后膜阿片受体, 神经递质释放减少、后膜超级化,抑制痛觉传入。 神经递质释放减少、后膜超级化,抑制痛觉传入。 冲动传入脑内 三阶梯镇痛方案及原则 疼痛消失 重度 中度 强阿片类药物 ±非阿片类镇痛药 ±辅助药物 弱阿片类药物 ±非阿片类镇痛药 ±辅助药物 基本原则: 1. (口服)无创给药; 2. 按时给药; 3. 按阶梯给药; 4. 个体化; 5. 注意具体细节 轻度 疼痛 非阿片类药物±辅助药物 【介导疼痛的中枢性物质和受体】 介导疼痛的中枢性物质和受体】 1.阿片肽及受体 2.其他:大麻酚及受体,类香草 及受体,GABA及受体,腺苷及受体 , AMPA及受体,NMDA及受体。 对疼痛模型和疼痛机制的研究, 对疼痛模型和疼痛机制的研究,为开发 专一性更高、不良反应更少(尤其是成瘾性) 专一性更高、不良反应更少(尤其是成瘾性) 的镇痛药提供了线索和理论基础,如辣椒碱。 的镇痛药提供了线索和理论基础,如辣椒碱。 因毒瘾发作疼痛难忍砍断自己手指。 因毒瘾发作疼痛难忍砍断自己手指。 吸毒瘦弱不堪 6.26 珍爱生命, 珍爱生命,远离毒品 ! 依赖性药物的分类】 【依赖性药物的分类】 阿片类:鸦片、海洛因、吗啡 阿片类:鸦片、海洛因、 药品 可卡因类:可卡因、古柯叶 可卡因类:可卡因、 大麻类:大麻、 大麻类:大麻、大麻酚 镇静催眠药:巴比妥类、 精神 镇静催眠药:巴比妥类、苯二氮卓类 药品 中枢兴奋剂:、 中枢兴奋剂:、 致幻剂:麦角酰二乙胺、K粉 致幻剂:麦角酰二乙胺、 烟草 其他 酒精 挥发性有机溶剂 【阿片类药物成瘾的机制和治疗】 阿片类药物成瘾的机制和治疗】 机制:蓝斑核系统的抑制解除, NA能神经元活动增强。 治疗: 1.脱毒:可乐宁缓解戒断症状 美沙酮替代疗法 外科手术法(开颅戒毒术) 2.康复: 3.回归社会:

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